A β-hidroxibutirát elnyomja a vastagbélrákot
Absztrakt
A vastagbélrák (CRC) a rák leggyakoribb formái közé tartozik, és sürgősen új stratégiákra van szükség a megelőzés és a terápia terén1. Itt azonosítunk egy olyan metabolikus jelátviteli útvonalat, amely használható betekintést nyújt e cél felé. A CRC autochton állatmodellekben diétás szűrést végzünk, és azt találjuk, hogy a ketogén étrend erős tumor-gátló hatást mutat. A ketogén diéták e tulajdonságait a β-hidroxibutirát (BHB) ketontest reprodukálja, amely csökkenti a vastagbél kriptasejtjeinek proliferációját és erőteljesen elnyomja a bélrendszeri tumor növekedését. Megállapítottuk, hogy a BHB a felszíni Hcar2 receptoron keresztül hat, és indukálja a Hopx transzkripciós szabályozót, ezáltal megváltoztatja a génexpressziót és gátolja a sejtproliferációt. A CRC-ben szenvedő betegekből származó biopsziák rákorganoid próbái és egysejtes RNS-szekvenálása bizonyítja, hogy az emelkedett BHB-szint és az aktív HOPX emberekben csökkent bélhám-proliferációval jár együtt. Ez a tanulmány tehát azonosítja a bélrendszeri tumorigenezist szabályozó, BHB által kiváltott útvonalat, és jelzi, hogy az egyetlen metabolitot tartalmazó orális vagy szisztémás beavatkozások kiegészíthetik a CRC jelenlegi megelőzési és kezelési stratégiáit.
A “Keto” molekula egy napon a vastagbélrák kezelésének és megelőzésének részévé válhat.
Emily Henderson, B.Sc. felülvizsgálata 2022. április 27.
Egy molekula, amely a májban termelődik az alacsony szénhidráttartalmú “ketogén” diéta hatására, erőteljes hatást fejt ki a vastagbéltumorok növekedésének elfojtásában, és hasznos lehet az ilyen rákok megelőzésében és kezelésében – derül ki a Pennsylvaniai Egyetem Perelman School of Medicine kutatóinak új tanulmányából.
A Nature című szaklapban megjelent tanulmányban a kutatók először azt találták, hogy az alacsony szénhidrát- és magas zsírtartalmú ketogén diétán tartott egerek feltűnő ellenállást mutatnak a vastagbéldaganatok kialakulásával és növekedésével szemben. A tudósok ezt a hatást aztán a béta-hidroxibutirátra (BHB) vezették vissza, egy kis szerves molekulára, amely a májban termelődik a ketogén diéta vagy az éhezés hatására.
“Eredményeink arra utalnak, hogy ez a természetes molekula, a BHB egy napon a vastagbélrák kezelésének és megelőzésének standard részévé válhat” – mondta a tanulmány társszerzője Maayan Levy, PhD, a Penn Medicine mikrobiológia adjunktusa, akinek laboratóriuma együttműködött Christoph Thaiss, PhD, szintén a mikrobiológia adjunktusának laboratóriumával. A tanulmány első szerzője Oxana Dmitrieva-Posocco, PhD, Levy laboratóriumának posztdoktori kutatója.
A vastagbélrák az egyik leggyakoribb ráktípus, és évente több mint 50 000 amerikait öl meg, ezzel az ország harmadik vezető rákos halálozási oka. Az alkoholfogyasztást, az elhízást, a vörös húsokat, valamint az alacsony rost- és cukortartalmú étrendet mind összefüggésbe hozták a vastagbélrák nagyobb kockázatával.
A tanulmányban Levy, Thaiss és kutatócsoportjaik egereken végzett kísérletekkel próbálták megállapítani, hogy a különböző típusú étrendek gátolhatják-e a vastagbélrák kialakulását és növekedését. Egerek hat csoportját különböző zsír-szénhidrát arányú diétára fogták, majd egy standard kémiai technikát alkalmaztak, amely általában vastagbéldaganatot idéz elő.
Azt találták, hogy a két leginkább ketogén étrend, 90 százalékos zsír-szénhidrát aránnyal – az egyikben sertészsírt (sertészsírt), a másikban Crisco-t (többnyire szójaolajat) használtak -; megakadályozta a vastagbéldaganat kialakulását a legtöbb ilyen étrenden tartott állatnál. Ezzel szemben a többi diétán, beleértve az alacsony zsírtartalmú, magas szénhidráttartalmú diétát is, az összes állatnál daganat alakult ki. Még akkor is, amikor a kutatók akkor kezdték el az egereket ezekkel az étrendekkel táplálni, amikor a vastagbéldaganatok már elkezdtek növekedni, az étrendek “kezelési hatást” mutattak, mivel jelentősen lelassították a tumorok további növekedését és szaporodását.
Későbbi kísérletek során a tudósok megállapították, hogy ez a tumorszupresszió azzal függ össze, hogy az őssejtek lassabban termelik a vastagbelet bélelő új hámsejteket. Végül ezt a bélsejtek növekedésének lassulását a BHB-hez vezették vissza; amelyet általában a máj termel az “éhezési válasz” részeként, és amelyet ebben az esetben az alacsony szénhidráttartalmú keto-diéta vált ki.
A BHB köztudottan alternatív üzemanyagforrásként működik a kulcsfontosságú szervek számára alacsony szénhidráttartalmú körülmények között. A kutatók azonban kimutatták, hogy nem csak üzemanyagforrás, hanem egy erős növekedéslassító jel is, legalábbis a bélbolyhok sejtjei számára. Képesek voltak reprodukálni a keto diéta tumorcsökkentő hatásait egyszerűen úgy, hogy az egereknek BHB-t adtak, akár a vizükben, akár a máj természetes molekulaszekrécióját utánzó infúzióval.
A kutatócsoport kimutatta, hogy a BHB a bélsejtek növekedését lassító hatását a Hcar2 nevű felszíni receptor aktiválásával fejti ki. Ez pedig egy növekedést lassító gén, a Hopx kifejeződését serkenti.
Emberi bélbélsejtekkel végzett kísérletek bizonyították, hogy a BHB ugyanezt a növekedést lassító hatást fejti ki ezekre a sejtekre a Hcar2 és a Hopx emberi változatán keresztül. Azok a vastagbél-tumorsejtek, amelyek nem expresszálják ezt a két gént, nem reagáltak a BHB-kezelésre, ami arra utal, hogy a kezelés hatékonyságának lehetséges előrejelzőjeként használhatók.
A BHB-kiegészítés klinikai vizsgálataira van szükség, mielőtt bármilyen ajánlást lehetne tenni a megelőzésben vagy kezelésben való alkalmazásáról.
Christoph Thaiss, PhD, a mikrobiológia docense
A kutatók most éppen egy ilyen klinikai vizsgálatot indítanak a BHB-; amely széles körben elérhető étrend-kiegészítőként-; vastagbélrákos betegeknél. Emellett folytatják a BHB lehetséges rákellenes hatásainak tanulmányozását a szervezet más részein is, és vizsgálják a ketogén körülmények között keletkező más molekulák hatásait is.
Forrás: University of Pennsylvania School of Medicine
“Keto” molecule could someday become a part of colorectal cancer care and prevention
Nature-hivatkozás: Dmitrieva-Posocco, O., et al. (2022)
Beta-hydroxybutyrate suppresses colorectal cancer.
Nature. doi.org/10.1038/s41586-022-04649-6.
